martes, 11 de agosto de 2009

Sindrome de angelman

El síndrome de Angelman(1), impropiamente denominado
“síndrome de la muñeca feliz” (MIM 105830)(2) es una
situación originada por una delección del cromosoma 15 (15
q 11.2-13), que es idéntica, si no la misma, que la encontrada
en los niños con síndrome de Prader-Willi, pero heredada
de la madre (en tanto que en el Prader-Willi la delección
es transmitida por el padre); en esa zona se incluye el gen
que codifica la subunidad β3 del receptor del ácido gamma
aminobutírico A (GABA A). El hecho por el que un mismo
trastorno –en este caso la delección 15– se exterioriza de
forma distinta según sea transmitido por la madre o el padre,
es conocido como impresión o impronta genómica (“imprinting”)(
3). Su prevalencia se estima en 1/10.000-20.000(4). Se
ha descrito el caso de una paciente afecta de síndrome de
Prader-Willi que tuvo una hija con síndrome de Angelman(5).

El síndrome de Angelman puede estar causado por
diversos tipos de alteraciones genéticas(6, 7): la mayoría de
los casos (60-70%) se originan por delección materna de
15q11-13 (tipo I), raros casos (2-5%) se deben a disomía uniparental
paterna, en la que ambas regiones cromosómicas
15q11-13 se heredan del padre (sin contribución materna)
(tipo II), también raros casos (2-3%) son debidos a alteraciones
en la metilación del ADN en la región 15q11-13 materna
(patrón de metilación paterno en el cromosoma materno)
(tipo III) y los restantes casos (cerca del 20-25%) no tienen
ninguna de estas anomalías y se clasifican como tipo IV,
aunque en algunos de estos pacientes se han encontrado
mutaciones intragénicas del gen candidato UBE3A y se ha
demostrado una posible anomalía en la degradación de la
proteína asociada a la ubiquitina (UBE3/E6-AP) durante el
desarrollo del cerebro en estos pacientes(6, 8). Algunos autores(
9) señalan que manifestaciones peculiares del síndrome
como la ataxia, la epilepsia, las anomalías del electroencefalograma,
la afectación del lenguaje y la microcefalia, se
deben a una deficiencia en el alelo UBE3A heredado de la
madre. La práctica totalidad de los enfermos tiene un cariotipo
normal, aun con las técnicas de alta resolución. Se ha
señalado(10) la posibilidad de un mosaicismo por línea germinal
materna de la delección 15q11-13.
Las manifestaciones clínicas son diversas(11, 12). Presentan
retraso mental, de grado severo a profundo (en el 100%
de los casos) y no llegan a alcanzar la edad mental de dos
años. El retraso en el desarrollo, tanto psíquico como motor,
está presente desde los primeros meses de vida. La más afectada
de las áreas es el lenguaje, el cual siempre está ausente.
En concordancia con estos hechos nuestros tres pacientes
muestran un retraso profundo y no emiten sonidos inte-

ligibles. Tienen un síndrome dismórfico, que, en los más
jóvenes, es moderado: cara ancha, prognatismo, occipucio
plano, microcefalia, hallazgos que están presentes en la totalidad
de los pacientes que se aportan. Es habitual la existencia
de trastornos de la conducta, considerando algunos(13)
que estos pacientes presentan un fenotipo conductual propio
en el que destacan la risa fácil, con facies risueña (Figs.
1 y 2), menor irritabilidad y letargia; el llanto es raro. Otras
alteraciones de la conducta incluyen: hiperactividad, con
déficit de la atención, manipulación repetitiva, y, en ocasiones,
agresividad.
No empiezan a caminar antes de los 2 años y rara vez lo
hacen antes de los 4 años (a menudo a los 5-6 años) y la marcha
es atáxica, con base amplia, rectificando la columna vertebral,
hechos observados en nuestros pacientes. Los movimientos
de las extremidades superiores son poco coordinados,
con temblor.
El 80-90% tienen crisis epilépticas, a menudo repetidas
pero de poca duración, crisis presentes en dos de nuestros
enfermos. Una situación peculiar, que puede observarse en
algunos casos, es la aparición de un estado de mal generalizado
no convulsivo (desaparece la risa, se presenta sueño
diurno, mioclonías palpebrales episódicas, con electroencefalograma
–EEG– que muestra una actividad difusa de
punta-onda a 2-3 Hz), que se controla bien con clonazepam
por vía intravenosa(14). La disrupción del gen que codifica
la subunidad β3 del receptor del ácido gamma aminobutírico
A (GABA A) es la responsable(15) de la producción de
las crisis epilépticas, que suelen ser motoras generalizadas
o de comienzo focal(16) y para su tratamiento es útil el topiramato,
tal vez por sus propiedades gabaérgicas(17) y también
se ha destacado la eficacia de la etosuximida(18). Las
convulsiones tienden a mejorar con la edad aunque pueden
persistir en los adultos y empeoran con carbamazepina y
vigabatrina(19). Son frecuentes los mioclonías rítmicas espontáneas,
de origen cortical que mejoran con pirazetam(20).

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