Cuando el mundo medico aprendió acerca del síndrome
de Prader Willi en 1956, los médicos no sabían a que se
debían las características y los problemas que conocemos
como síndrome de Prader Willi. Es en los últimos 20 años,
que los investigadores han descubierto que los cambios
genéticos a nivel del cromosoma 15, son los responsables
del síndrome.
En 1981 el doctor David Ledbetter y sus colegas
reportaron un descubrimiento decisivo: descubrieron que
muchas personas con el SPW tenían una falta del mismo
segmento de sus cromosomas. Ellos descubrieron que la
deleción (falta de un pedazo) estaba en el cromosoma
15 y que era la causa en más del 50% de los PW. Desde
entonces se han hecho una serie de descubrimientos con
respecto a los genes envueltos en el síndrome de Prader
Willi. Gracias a su perseverancia sabemos que hay varias
formas genéticas de este complejo desorden y tenemos
tests que pueden confi rmar casi todos los casos.
Cromosomas y Genes: Las bases
Para comprender la genética del SPW, primero hay que
tener una base de que son los genes y cromosomas. Los
cromosomas son estructuras minúsculas presentes en casi
todas las células de nuestro cuerpo. Ellos son paquetes
de genes que heredamos de nuestros padres. Los genes
contienen todas las instrucciones en detalle que nuestro
cuerpo necesita para crecer, desarrollarse y funcionar
adecuadamente—nuestro ADN.
Genes específi cos dirigen a nuestras células para producir
proteínas, enzimas y otras substancias esenciales. Cada
gen está ubicado en un cromosoma específi co. La meta
del proyecto Genoma Humano, una investigación a nivel
internacional, es justamente identifi car y localizar cada
uno de estos genes.
La mayoría de las células de nuestro cuerpo contienen
46 cromosomas—23 heredados de nuestra madre y 23
heredados de nuestro padre. (El óvulo y el espermatozoide
solo contienen 23 cromosomas cada uno, ya que es la
unión de los mismos la que producen el huevo que será
el bebé, al unirse en el momento de la concepción).
Veintidós de los 23 pares de cromosomas son llamados
por números basándose en el tamaño de los mismos (el par
de cromosomas nº 1 es el más grande y el par 22 el más
pequeño). Los dos cromosomas de cada par contienen los
mismos genes (un set de la madre y un set del padre). Los
cambios que ocurren en el síndrome de Prader Willi se
producen en el cromosoma nº 15. El par de cromosomas
nº 23 es el par de cromosomas sexuales y se los llama con
letras; XX, para la niña y XY para el varón.
En la formación de los óvulos y los espermatozoides son
comunes los cambios o errores. Algunos de estos cambios
no tendrán efecto alguno cuando se conciba el bebé, algunos
causaran un aborto espontáneo y algunos, como en el caso
de Prader Willi, producirán muchos cambios en el modo
en el que el bebé funciona y se desarrolla. Mientras que
muchos desórdenes genéticos son hereditarios (trasmitidos
de padres a hijos) y son causados por cambios a nivel de un
gen, Prader Willi es más complejo.
Los investigadores han descubierto que:
• Hay más de un gen comprometido en el SPW, y
estos genes están en un área del cromosoma llamado”
brazo largo” del cromosoma 15 - en una región llamada
15q11-13. Los científi cos aun no saben cuantos y cuales
específi camente son los genes comprometidos.
• Hay por lo menos tres errores diferentes a nivel
cromosómico, que pueden hacer que estos genes no
trabajen y eso causa las características del síndrome de
Prader Willi.
• Los dos errores más comunes que causan el SPW,
pueden ocurrir en cualquier concepción - en otras
palabras, usualmente no es una condición hereditaria;
solo ocurre.
El Misterio de la Impronta Genómica
Durante los años 80, llamo la atención de los científi cos
el hecho de que algunas personas con las características
del SPW, no tenían la delación en el cromosoma 15 (no
les faltaba un pedazo) y otras personas que tenían esa
deleción tenían otras características de otro síndrome.
El próximo avance se dio cuando el doctor Robert
Nicholls y su grupo de investigadores, en 1989,
descubrieron que PW es un ejemplo de Impronta
Genómica, un proceso bien conocido en la genética de
las plantas, pero nunca descrito en los humanos.
Lo que esto signifi ca es que algunos de nuestros genes
deben venir de un padre específi co para poder funcionar
(normalmente los genes funcionan no importa de que
padre vengan). A estos genes se los llama improntas—
ellos se activan o no dependiendo de si viene de papá
o mamá. En la zona que los científi cos llaman “región
Prader Willi” del cromosoma 15 (zona donde se
produce la deleción) existen dos o más genes que deben
venir del padre para que se activen y funcionen. En el
síndrome de Prader Willi estos genes tan importantes
o no están o no están correctamente imprentados, en el
cromosoma que vino del padre. (Ver “Las tres formas
genéticas del SPW”, más abajo).
En la misma zona del cromosoma 15q11-13, también
hay un gen que debe provenir de la madre para que se
active. Cuando este gen no está o no está correctamente
imprentado en el cromosoma 15 que proviene de la
madre, esto resulta en un síndrome diferente que se
llama síndrome de Angelman (AS). Gracias a este
descubrimiento se pudieron explicar los casos de
personas con deleción del cromosoma 15 y que no
tenían características del SPW - eso era porque la
deleción estaba en el cromosoma 15 procedente de
la madre. Porque los defectos genéticos ocurren en
la misma región del cromosoma 15 en los síndromes
de PW y AS, pero en el caso de PW, en el cromosoma
15 proveniente del padre y en AS en el proveniente
de la madre, estos síndromes son a veces llamados
“hermanos”, aunque sus características no son
parecidas.
ESTUDIOS GENETICOS PARA EL SPW
La genética del SPW es bastante compleja y es por eso
que generalmente se necesita más de un estudio para
saber si el paciente tiene el síndrome y qué tipo tiene.
Los estudios que son usados para diagnosticar el SPW
son descritos en la tabla de abajo. Cuáles se utilizaran y
en que orden depende de muchos factores en cada caso
individual.
El estudio genético requiere sangre del paciente y
probablemente de uno de los padres.
Las familias deben considerar el estudio genético
para el SPW en caso de:
• Tener un bebé con hipotonía (blandito), succión débil
y –si es varón- testículos no descendidos.
• Un niño o un adulto con características del SPW,
como figura en la lista de Criterios de Diagnóstico
del SPW (disponible en la dirección de Web de la
PWSA (www.pwsausa.org) o
• Un niño sin diagnóstico que fue testado para SPW
usando más antiguos que los actuales.
Consideraciones de los Tests
¿Qué tests genéticos se deben hacer y en qué orden?
El enfoque de los tests que deben hacerse en cualquier
caso, dependerá de una serie de factores como; qué
tests ya se hicieron, cuáles son los disponibles en cada
país, si está disponible la sangre de ambos padres, etc.
El estudio cromosómico se realiza típicamente, en
cualquier caso - pero el orden de los otros tests y los
resultados, determinarán cuántos y cuáles se harán.
En 1996 dos grupos de genética de USA, trabajaron
juntos para desarrollar guías de diagnóstico de SPW
y S. de Angelman. Sus recomendaciones han sido
publicadas y están en Internet (www.faseb.org/
genetics/acmg/pol-22.htm). En la mayoría de los casos
ellos recomiendan continuar realizando los tests hasta
que se encuentre la causa genética del SPW.
Algunas posibilidades:
1) Si un médico con experiencia sospecha el SPW
en un niño mayor o un adulto que reúne los Criterios
de Diagnóstico para el SPW, el estudio de FISH debe
ser el primero en realizarse porque está ampliamente
disponible y porque detecta la mayoría de los casos
de SPW. Si el FISH es positivo, o sea detecta la
deleción, se confi rma el S. de Prader Willi y no se
requiere de ningún otro test. Si el FISH es negativo
(no se detecta ninguna deleción), el próximo paso
sería realizar el test de metilación del ADN. Este es
un test relativamente nuevo que puede diagnosticar el
99% de las personas con SPW, pero no nos informa
si es por deleción, Disomía Uniparental o mutación
de Impronta. Si luego de un FISH negativo, el test
de metilación confi rma el SPW, se debe seguir
investigando para saber si la causa genética es DUP
o mutación de Impronta. Si la DUP es negativa, se
trata de una mutación de Impronta. Actualmente, las
Mutaciones de Impronta son diagnosticadas por un
proceso de eliminación - Test de metilación positivo,
pero FISH negativo y test para DUP negativo, indican
una Mutación de Impronta.
2) En los casos en que la sospecha de SPW no es
muy fuerte o el médico tratante no conoce mucho
del síndrome, el test de Mutilación podría ser una
buena manera de comenzar la investigación. Aunque
aun no está disponible en muchos países, este puede
confi rmar o descartar el SPW, ya en el primer paso. Si
el test de metilación es positivo, se necesita continuar
investigando para saber cual tipo genético de SPW
es. Aun investigadores de mucha experiencia han
diagnosticado SPW, cuando el paciente en realidad
tenía S. de Angelman. Ambos síndromes pueden causar
hipotonía en el recién nacido y ambos muestran una
deleción del cromosoma 15 en el FISH. Este problema
es evitado, comenzando con el test de metilación.
En los casos en que existe una Mutación de Impronta.
de Prader Willi en 1956, los médicos no sabían a que se
debían las características y los problemas que conocemos
como síndrome de Prader Willi. Es en los últimos 20 años,
que los investigadores han descubierto que los cambios
genéticos a nivel del cromosoma 15, son los responsables
del síndrome.
En 1981 el doctor David Ledbetter y sus colegas
reportaron un descubrimiento decisivo: descubrieron que
muchas personas con el SPW tenían una falta del mismo
segmento de sus cromosomas. Ellos descubrieron que la
deleción (falta de un pedazo) estaba en el cromosoma
15 y que era la causa en más del 50% de los PW. Desde
entonces se han hecho una serie de descubrimientos con
respecto a los genes envueltos en el síndrome de Prader
Willi. Gracias a su perseverancia sabemos que hay varias
formas genéticas de este complejo desorden y tenemos
tests que pueden confi rmar casi todos los casos.
Cromosomas y Genes: Las bases
Para comprender la genética del SPW, primero hay que
tener una base de que son los genes y cromosomas. Los
cromosomas son estructuras minúsculas presentes en casi
todas las células de nuestro cuerpo. Ellos son paquetes
de genes que heredamos de nuestros padres. Los genes
contienen todas las instrucciones en detalle que nuestro
cuerpo necesita para crecer, desarrollarse y funcionar
adecuadamente—nuestro ADN.
Genes específi cos dirigen a nuestras células para producir
proteínas, enzimas y otras substancias esenciales. Cada
gen está ubicado en un cromosoma específi co. La meta
del proyecto Genoma Humano, una investigación a nivel
internacional, es justamente identifi car y localizar cada
uno de estos genes.
La mayoría de las células de nuestro cuerpo contienen
46 cromosomas—23 heredados de nuestra madre y 23
heredados de nuestro padre. (El óvulo y el espermatozoide
solo contienen 23 cromosomas cada uno, ya que es la
unión de los mismos la que producen el huevo que será
el bebé, al unirse en el momento de la concepción).
Veintidós de los 23 pares de cromosomas son llamados
por números basándose en el tamaño de los mismos (el par
de cromosomas nº 1 es el más grande y el par 22 el más
pequeño). Los dos cromosomas de cada par contienen los
mismos genes (un set de la madre y un set del padre). Los
cambios que ocurren en el síndrome de Prader Willi se
producen en el cromosoma nº 15. El par de cromosomas
nº 23 es el par de cromosomas sexuales y se los llama con
letras; XX, para la niña y XY para el varón.
En la formación de los óvulos y los espermatozoides son
comunes los cambios o errores. Algunos de estos cambios
no tendrán efecto alguno cuando se conciba el bebé, algunos
causaran un aborto espontáneo y algunos, como en el caso
de Prader Willi, producirán muchos cambios en el modo
en el que el bebé funciona y se desarrolla. Mientras que
muchos desórdenes genéticos son hereditarios (trasmitidos
de padres a hijos) y son causados por cambios a nivel de un
gen, Prader Willi es más complejo.
Los investigadores han descubierto que:
• Hay más de un gen comprometido en el SPW, y
estos genes están en un área del cromosoma llamado”
brazo largo” del cromosoma 15 - en una región llamada
15q11-13. Los científi cos aun no saben cuantos y cuales
específi camente son los genes comprometidos.
• Hay por lo menos tres errores diferentes a nivel
cromosómico, que pueden hacer que estos genes no
trabajen y eso causa las características del síndrome de
Prader Willi.
• Los dos errores más comunes que causan el SPW,
pueden ocurrir en cualquier concepción - en otras
palabras, usualmente no es una condición hereditaria;
solo ocurre.
El Misterio de la Impronta Genómica
Durante los años 80, llamo la atención de los científi cos
el hecho de que algunas personas con las características
del SPW, no tenían la delación en el cromosoma 15 (no
les faltaba un pedazo) y otras personas que tenían esa
deleción tenían otras características de otro síndrome.
El próximo avance se dio cuando el doctor Robert
Nicholls y su grupo de investigadores, en 1989,
descubrieron que PW es un ejemplo de Impronta
Genómica, un proceso bien conocido en la genética de
las plantas, pero nunca descrito en los humanos.
Lo que esto signifi ca es que algunos de nuestros genes
deben venir de un padre específi co para poder funcionar
(normalmente los genes funcionan no importa de que
padre vengan). A estos genes se los llama improntas—
ellos se activan o no dependiendo de si viene de papá
o mamá. En la zona que los científi cos llaman “región
Prader Willi” del cromosoma 15 (zona donde se
produce la deleción) existen dos o más genes que deben
venir del padre para que se activen y funcionen. En el
síndrome de Prader Willi estos genes tan importantes
o no están o no están correctamente imprentados, en el
cromosoma que vino del padre. (Ver “Las tres formas
genéticas del SPW”, más abajo).
En la misma zona del cromosoma 15q11-13, también
hay un gen que debe provenir de la madre para que se
active. Cuando este gen no está o no está correctamente
imprentado en el cromosoma 15 que proviene de la
madre, esto resulta en un síndrome diferente que se
llama síndrome de Angelman (AS). Gracias a este
descubrimiento se pudieron explicar los casos de
personas con deleción del cromosoma 15 y que no
tenían características del SPW - eso era porque la
deleción estaba en el cromosoma 15 procedente de
la madre. Porque los defectos genéticos ocurren en
la misma región del cromosoma 15 en los síndromes
de PW y AS, pero en el caso de PW, en el cromosoma
15 proveniente del padre y en AS en el proveniente
de la madre, estos síndromes son a veces llamados
“hermanos”, aunque sus características no son
parecidas.
ESTUDIOS GENETICOS PARA EL SPW
La genética del SPW es bastante compleja y es por eso
que generalmente se necesita más de un estudio para
saber si el paciente tiene el síndrome y qué tipo tiene.
Los estudios que son usados para diagnosticar el SPW
son descritos en la tabla de abajo. Cuáles se utilizaran y
en que orden depende de muchos factores en cada caso
individual.
El estudio genético requiere sangre del paciente y
probablemente de uno de los padres.
Las familias deben considerar el estudio genético
para el SPW en caso de:
• Tener un bebé con hipotonía (blandito), succión débil
y –si es varón- testículos no descendidos.
• Un niño o un adulto con características del SPW,
como figura en la lista de Criterios de Diagnóstico
del SPW (disponible en la dirección de Web de la
PWSA (www.pwsausa.org) o
• Un niño sin diagnóstico que fue testado para SPW
usando más antiguos que los actuales.
Consideraciones de los Tests
¿Qué tests genéticos se deben hacer y en qué orden?
El enfoque de los tests que deben hacerse en cualquier
caso, dependerá de una serie de factores como; qué
tests ya se hicieron, cuáles son los disponibles en cada
país, si está disponible la sangre de ambos padres, etc.
El estudio cromosómico se realiza típicamente, en
cualquier caso - pero el orden de los otros tests y los
resultados, determinarán cuántos y cuáles se harán.
En 1996 dos grupos de genética de USA, trabajaron
juntos para desarrollar guías de diagnóstico de SPW
y S. de Angelman. Sus recomendaciones han sido
publicadas y están en Internet (www.faseb.org/
genetics/acmg/pol-22.htm). En la mayoría de los casos
ellos recomiendan continuar realizando los tests hasta
que se encuentre la causa genética del SPW.
Algunas posibilidades:
1) Si un médico con experiencia sospecha el SPW
en un niño mayor o un adulto que reúne los Criterios
de Diagnóstico para el SPW, el estudio de FISH debe
ser el primero en realizarse porque está ampliamente
disponible y porque detecta la mayoría de los casos
de SPW. Si el FISH es positivo, o sea detecta la
deleción, se confi rma el S. de Prader Willi y no se
requiere de ningún otro test. Si el FISH es negativo
(no se detecta ninguna deleción), el próximo paso
sería realizar el test de metilación del ADN. Este es
un test relativamente nuevo que puede diagnosticar el
99% de las personas con SPW, pero no nos informa
si es por deleción, Disomía Uniparental o mutación
de Impronta. Si luego de un FISH negativo, el test
de metilación confi rma el SPW, se debe seguir
investigando para saber si la causa genética es DUP
o mutación de Impronta. Si la DUP es negativa, se
trata de una mutación de Impronta. Actualmente, las
Mutaciones de Impronta son diagnosticadas por un
proceso de eliminación - Test de metilación positivo,
pero FISH negativo y test para DUP negativo, indican
una Mutación de Impronta.
2) En los casos en que la sospecha de SPW no es
muy fuerte o el médico tratante no conoce mucho
del síndrome, el test de Mutilación podría ser una
buena manera de comenzar la investigación. Aunque
aun no está disponible en muchos países, este puede
confi rmar o descartar el SPW, ya en el primer paso. Si
el test de metilación es positivo, se necesita continuar
investigando para saber cual tipo genético de SPW
es. Aun investigadores de mucha experiencia han
diagnosticado SPW, cuando el paciente en realidad
tenía S. de Angelman. Ambos síndromes pueden causar
hipotonía en el recién nacido y ambos muestran una
deleción del cromosoma 15 en el FISH. Este problema
es evitado, comenzando con el test de metilación.
En los casos en que existe una Mutación de Impronta.
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