La Insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis o CIPA (del inglés: Congenital insensitivity to pain with anhidrosis) es una rara anomalía genético/hereditaria del sistema nervioso que produce una ausencia de la sensación dolorosa, calor, presión y frío. Una persona con CIPA no puede sentir dolor o diferenciar temperaturas extremas. Anhidrosis se refiere a que el cuerpo no suda, y por tanto no puede regular su temperatura; mientras que congénita significa que la enfermedad está presente desde el nacimiento.
Los pacientes con este desorden son muy susceptibles a autolesionarse en zonas que normalmente estarían protegidas de las heridas por el solo hecho de sentir dolor. Los principales efectos de este desorden son: carencia de cualquier sensación o dolor, lesiones en brazos, piernas y estructuras orales, fiebre en temporadas de calor debido a la incapacidad de sudar, retraso mental, infección y cicatrices en la lengua, labios y encías, infecciones crónicas de huesos y articulaciones, fracturas, cicatrices múltiples, osteomielitis y deformaciones articulares, que pueden llegar a necesitar amputación. Los pacientes con este desorden genético pueden no ser capaces de sentir un orgasmo físico.
1.1 Causas
Se trata de un trastorno autosómico recesivo caracterizado por fases repetidas de fiebre, anhidrosis, ausencia de dolor y ligero retraso mental. El gen principal causante de este mal, y en el cual nos vamos a centrar para el estudio bioinformático se denomina gen NTRK1, localizado en el cromosoma 1q21-22, y que codifica a uno de los receptores del factor de crecimiento nervioso. En numerosos casos la causa de la enfermedad es la mutación del exón 15 del gen. Vemos algunas enfermedades que causa la mutación de este gen:
- Los defectos en NTRK1 son una causa de la insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (CIPA). CIPA se caracteriza por una insensibilidad congénita al dolor, anhidrosis (ausencia de sudoración), falta de reacción a los estímulos nocivos, el comportamiento de automutilación, y retraso mental. Este raro trastorno autosómico recesivo, es también conocido como neuropatía sensorial congénita con anhidrosis o neuropatía hereditaria sensorial y autosómica tipo IV o el tipo de disautonomía familiar II.
- Los defectos en NTRK1 son una causa de carcinoma papilar de tiroides (CPT). CTP es un tumor frecuente de la tiroides que generalmente se presenta como una masa irregular, sólida o quística de tejido de la tiroides por lo demás normal. Carcinomas papilares neoplasia maligna que se caracteriza por la formación de numerosas proyecciones irregulares, como los dedos de estroma fibroso que se cubre con una capa superficial de células epiteliales neoplásicas.
- Las aberraciones cromosómicas que implican NTRK1 son una causa de carcinoma papilar de tiroides (PACT).
1.2 Gen y proteína
La proteína derivada (denominada receptor de factor de crecimiento nervioso) presenta como principal función la unión del factor NGF, neurotrofina 3 y 4 pero no el factor derivado del cerebro BDNF. La recepción de estos factores es esencial para la formación del sistema de receptores nociceptivos así como el establecimiento de la regulación térmica a través del sudor. Es una proteína transmembrana con dos dominios diferenciados, el externo con capacidad receptora formado por una estructura de inmunoglobulinas, y uno interno donde se lleva a cabo la catálisis del ATP como posteriormente se analizará. Es un proteína con diversas funciones de activación de otra serie de proteínas con actividades relacionadas en la proliferación de células nerviosas.
La interacción con la proteína SQSTM1 es dependiente de fosfotirosina, fosforilación que se consigue mediante ATP, (esta afirmación se complementa en el apartado de predicción de estructuras). Esta proteína es una proteína adaptadora capaz de activar al factor transcripcional NFKB1, siendo necesaria la unión de ligando NGF previamente. El factor transcripcional presenta diversas funciones como respuesta inflamatoria, diferenciación celular y crecimiento celular. Por tanto el bloqueo de esta ruta es directamente responsable de falta de proliferación de celulas nerviosas en la CIPA. La proteína forma un homodimero que se fosforila para transducir la señal.
Experimentos en ratones con el ortólogo del gen NTRK1 mutado producen sintomatologías muy similares a la CIPA, confirmándose la causa de la enfermedad, también es destacable que la mutación puede darse tanto en el dominio extracelular (receptor), como en el intracelular (quinasa). No sólo la CIPA es consecuencia de problemas en este gen, hay más patologías relacionadas.
1.3 Finalidad y objetivo
Nuestro principal objetivo es entender el funcionamiento de nuestra proteína de interés, y que defecto en su estructura provoca la enfermedad. Este gen no está perfectamente estudiado, por lo que a lo largo del trabajo podremos observar diversas lagunas en el contenido, ya que se desconoce gran parte de la ruta bioquímica implicada en el desarrollo nervioso. Por tanto, al ser una proteína y un gen complejo, nuestro objetivo se centrará en el estudio estructural de la proteína, de donde podremos extraer datos muy interesantes sobre su función, así como el estudio en ortólogos lo más parecidos posible. El conocimiento sobre la proteína NTRK1 puede acercar posibles tratamientos para mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Fuente:
http://bioinfo-btg11-grupo07.wikispaces.com/Articulo+CIPA+(Insensibilidad+cong%C3%A9nita+al+dolor+con+anhidrosis)
No hay comentarios:
Publicar un comentario