Sindrome de pendred

DE NUEVO EN LA GENÉTICA DEL SÍNDROME DE PENDRED

Cien años tras la primera descripción de un síndrome caracterizado por la asociación de sordera y bocio por Vaughan Pendred en 1896, Lorraine A. Everett et al. Han identificado el gen responsable en 1997 (1).

El síndrome de Pendred (SP) es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por sordera de intensidad variable, un defecto de la organificación del yodo y, en aproximadamente el 50 % de pacientes, la presencia de bocio. El gen del SP llamado PDS está localizado en el cromosoma 7q22-31 y codifica una proteína de unos 5kB, la pendrina. Se trata de una proteína con una homología de estructura con una familia de trasportadores de sulfatos. De todas formas su función parece ser la de un trasportador de cloro y de yodo. La pendrina se expresa en la membrana apical de los tirocitos, en el oído interno y en el tejido renal y cerebral del feto.

Dos publicaciones de aparición reciente (2, 3) permiten una mejor comprensión de la patogenia de este síndrome.
Laura Fugazzola et al. (2) presentan una pequeña serie de cinco pacientes en los que se había diagnosticado un SP por la clínica. Se trata de pacientes, de los que tres son hermanos, de tres familias diferentes con padres no consanguíneos. La evaluación de los sujetos se ha hecho de la siguiente manera:

- función tiroidea (TSH, T4 libre, T3 libre);
- presencia de bocio, dimensiones ecográficas del tiroides;
- test de perclorato;
- estudio audiológico;
- estudio radiológico con TAC cerebral de alta resolución buscando una malformación coclear específica (cóclea de Mondini) y la presencia de una dilatación del acueducto vestibular y del sistema endolinfático del laberinto membranoso;
- evaluación genética buscando una mutación del gen PDS.

He aquí los resultados de la evaluación:

Paciente edad función tir. bocio test de sordera CM DAV DSE mut.
años perclorato PDS

A1 32 hipot + 70 % ligera - - - -
A2 31 hipot ++ 50 % moderada - - - -
A3 25 hipot +++ 40 % moderada - - - -
B1 15 hipot - 50 % moderada - - - -
C1 28 eutir +++ 40 % severa - + + +

CM: cóclea de Mondini; DAV: dilatación del acueducto vestibular; DSE: dilatación del sistema endolinfático del laberinto membranoso

Entre 5 pacientes con sospecha clínica de SP solo se ha podido encontrar una mutación del gen PDS en un solo paciente. El paciente postraba un cuadro heterozigoto compuesto con una delección a nivel del exon 10 y una nueva mutación en el exon 19.

Varios aspectos de este estudio parecen interesantes:

- el fenotipo del SP es altamente variable, y por el momento no parece existir correlación fenotipo-genotipo para las más de 35 mutaciones descritas;

- la afectación de la función tiroidea es variable y depende probablemente también del grado de déficit de yodo regional. Existen por supuesto casos de SP con hormonas tiroideas normales;

- el único paciente mostrando malformaciones del laberinto membranoso era el sujeto con mutación del gen PDS. Se puede especular que la disfunción de la pendrina como trasportador del cloro a nivel del oído interno altera la composición de la endolinfa causando una dilatación de las estructuras laberínticas por efecto osmótico. La importancia de estas malformaciones ha sido documentada por dos estudios sobre sujetos con SP genéticamente confirmado (4, 5) mostrando la presencia de malformaciones del laberinto membranoso diagnosticadas por RNM en el 100 % de casos;

- el diagnóstico de SP debe ser pues sospechado en pacientes con sordera con o sin bocio que tengan un test de perclorato positivo. En ese caso debe realizarse una RNM del laberinto. Finalmente el diagnóstico será confirmado por una evaluación genética en los pacientes con malformaciones del laberinto.

El mismo grupo que ha descrito el gen PDS en 1997 presenta este año el primer ratón “knock-out” para el gen Pds (Pds -/-) (3). Es muy interesante ver el fenotipo clínico: los ratones Pds -/- son completamente sordos y muestran una disfunción vestibular variable. El estudio anatómico del desarrollo del oido interno muestra un desarrollo normal hasta el 15º día postconcepcional tras el cual se encuentra una dilatación del compartimento endolinfático severo, que se parece mucho al que se encuentra en sujetos humanos afectos de SP. Durante la segunda semana de vida se produce una degeneración grave de las células sensoriales y se observan otolitos gigantes. De todas formas el ratón Pds -/- no muestra hipotiroidismo durante el periodo de observación que dura dos años. Ni el estudio acroscópico ni el estudio microscópico de la glándula llega a poner en evidencia una patología.

Es interesante ver que las malformaciones del oído interno encontradas en el SP son debidas a un deterioro progresivo con dilatación del compartimento endolinfático y no de una detención del desarrollo embrionario.

Finalmente pensamos que se seguirá con interés futuros estudios sobre el funcionamiento de la pendrina a nivel de la glándula tiroides en el ratón Pds -/- especialmente planteando la cuestión de un eventual defecto de organificación del yodo.