Fibrosis quistica

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad
autosómica recesiva que afecta preferentemente
a la población de origen
caucásico. Su incidencia varía de 1 entre 3.000
a 1 entre 8.000 nacidos vivos. Una de cada 25
personas es portadora de la enfermedad.
Esta enfermedad está causada por la mutación
en un gen que codifica una proteína reguladora
de la conductancia transmembrana:
cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
(CFTR). El gen, situado en el cromosoma
7, se aisló en 1989. En este gen se han descrito
más de 1.000 mutaciones asociadas a la
enfermedad. La mutación más frecuente, la
AF508, se produce por la pérdida del aminoácido
fenilalanina en la posición 508. Esta
mutación representa el 70% de las mutaciones
en europeos de origen caucásico. La naturaleza
de las mutaciones se correlaciona con
la gravedad de la alteración pancreática y el
grado de anormalidad del cloro en el sudor. La
relación entre el genotipo y el fenotipo pulmonar
es menos patente probablemente debido
a las modificaciones genéticas y a factores
ambientales.
Proteína CFTR. Fisiopatología
general
La proteína CFTR es una glucoproteína
transportadora de membrana dependiente del
AMPc, responsable de una de las vías de
transporte de iones cloro en las células epiteliales,
que también puede controlar la función
de otras proteínas de membrana como los
canales auxiliares de cloro y los canales de
sodio.
Esta proteína se localiza en la membrana apical
de muchos tipos de células epiteliales: células
epiteliales de las vías aéreas, glándulas submucosas
del tracto gastrointestinal, hígado, vesícula
biliar y páncreas. La alteración de la proteína
CFTR impide que pueda realizar su
acción de transporte y el resultado final de
t odas las mutaciones detectadas que alteran la
función de CFTR es el mismo: la imposibilidad
de transportar cloruro. Esto explica la historia
natural de la enfermedad en las glándulas sudoríparas,
aparato respiratorio, páncreas, aparato
genital masculino y sistema hepatobiliar.
Manifestaciones clínicas
La FQ se manifiesta en su forma clásica y más
habitual por enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, insuficiencia pancreática exocrina
(IP), elevación de cloro en sudor e infertilidad
en varones por azoospermia obstructiva. Presentaciones
menos frecuentes incluyen
pacientes con suficiencia pancreática (SP),
que suponen aproximadamente el 15% de los
pacientes diagnosticados, y algunos casos raros
con niveles normales de electrólitos en sudor
y con afectación pulmonar leve. El fenotipo
FQ incluye complicaciones frecuentes como el
íleo meconial que está presente en cerca del
10-20% de los pacientes al nacimiento, el síndrome
de obstrucción intestinal distal, la pancreatitis,
la enfermedad hepática asociada, la
diabetes y la poliposis nasal, entre otras.
Las características específicas del cuadro clínico
dependen, además del genotipo, del
tiempo de evolución. Existe una gran variación
en relación con la edad de inicio y el
ritmo individual de progresión de la enfermedad.
Ésta suele manifestarse en los primeros
meses de vida con problemas respiratorios
asociados a manifestaciones digestivas como
diarrea crónica y retraso del desarrollo. A lo
largo de la vida aparecen otros signos y síntomas
que configuran la historia natural de la
enfermedad. En el periodo neonatal puede
existir retraso en la evacuación del meconio,
ictericia prolongada o anemia, hipoproteinemia
y edemas.
En el lactante, las alteraciones respiratorias
pueden ser la primera manifestación, con tos,
broncospasmo o bronconeumonías de repetición.
Algunos niños pueden tener atrapamiento
de aire con aumento del diámetro
anteroposterior del tórax, no siendo raro que
sean diagnosticados de asma. En este periodo
suelen aparecer los primeros síntomas de insuficiencia
pancreática con presencia de heces
voluminosas, brillantes, adherentes y de olor
fétido. Los niños dejan de ganar peso, aunque
con frecuencia tienen un apetito conservado
o incluso aumentado, crecen más lentamente
y tienen una moderada distensión abdominal.
Durante la edad preescolar y escolar, el cuadro
clínico es más florido y las manifestaciones
digestivas y respiratorias están presentes en el
85% de los casos. En esta edad predominan
las bronconeumonías de repetición y los cuadros
de atelectasia por tapones de moco. En el
ámbito digestivo pueden aparecen las crisis de
dolor abdominal, que constituyen el síndrome
de obstrucción distal o equivalente del íleo
meconial. No son raros los prolapsos de recto
(15%), la infección sinopulmonar recurrente
y la esteatorrea con desnutrición.
En los adolescentes y adultos aparecen complicaciones
como aspergilosis broncopulmonar
alérgica (5%), asma (20%), neumotórax
(5%), hemoptisis masiva (7%), poliposis
nasal (15%), diabetes mellitus (DM) (5%) y
enfermedad hepática relacionada con la FQ
(10-12%). En las fases más avanzadas de la
enfermedad están presentes las bronquiectasias,
hipertensión pulmonar y cor pulmonale.
Insuficiencia del páncreas (IP)
Existe una fuerte correlación entre el genotipo
y la enfermedad pancreática. La mayoría
de los pacientes AF508 homocigotos tienen
IP, mientras que los heterocigotos con una
mutación parcial tienen una función pancreática
residual. Habitualmente la clasificación
en suficiente o insuficiente se hace por el
grado de esteatorrea.
La afectación del páncreas comienza desde la
vida fetal, entre la 28 y 32 semanas de gestación,
con la detención del desarrollo acinar.
Al año de edad se ha producido ya destrucción
acinar avanzada con sustitución por tejido
fibroso y grasa. Posteriormente desaparecen
del todo los conductillos, los ácinos, los
lóbulos e islotes pancreáticos, siendo sustituidos
por zonas atróficas. Estos cambios tardíos
pueden contribuir a la formación de quistes y
calcificaciones.
Las manifestaciones clínicas de la alteración
pancreática se deben a la pérdida de la función
de los ácinos y de los conductos. Se reduce
la secreción de agua, bicarbonato y enzimas,
dando lugar a una maldigestión de grasas
y proteínas, que es la causa de las manifestaciones
gastroenterológicas más floridas, como
la diarrea crónica con esteatorrea, creatorrea
y disminución de la absorción de vitaminas
liposolubles.