Sindrome de Omenn

Imagen obtenida de Nature Reviews en la siguiente dirección: https://www.nature.com/articles/nrdp201561?proof=t 

El síndrome de Omenn es un trastorno genético con herencia autosómica recesiva, caracterizado por infiltración linfocítica de la piel, intestino, hígado y bazo, que conduce a eritrodermia (inflamación de la piel exfoliativa generalizada) y diarrea prolongada con retraso del crecimiento.

Es una de las inmunodeficiencias más poco comunes en la actualidad. Es una condición genéticamente heterogénea. La mayoría de las mutaciones son mutaciones sin sentido (mutación puntual que provoca un codón de stop) en los genes activadores de recombinasa RAG1 y RAG2, que se han mapeado en la banda cromosómica 11p13.  El resto de las mutaciones son mutaciones sin sentido, deleción, cambio de marco, duplicación y empalme. 

Informes recientes describen el síndrome de Omenn en ausencia de mutaciones de RAG. Recientemente se describió a un bebé con la imagen fenotípica del síndrome de Omenn y la mutación del gen IL7RA. Los pacientes con inmunofenotipos similares pueden tener defectos genéticos aún no identificados. 

Las enzimas que activan las recombinasas RAG1 y RAG2 son esenciales en el ensamblaje de los segmentos V (D) J, que forman las porciones variables de las proteínas de los receptores de células de inmunoglobulinas T (TCR). Esto hace que no se ensamblen correctamente, provocando así la deficiencia de linfocitos T.

Efectos

Las mutaciones sin sentido de RAG1 o RAG2 en el síndrome de Omenn conducen a actividades parciales de RAG1 o RAG2. Existe una marcada depleción de linfocitos en el timo y el tejido linfoide. El tejido del timo rudimentario muestra corpúsculos de Hassall mal formados y disminuidos con pocos linfocitos. El predominio del clonotipo de pocos receptores de células T es detectable en el timo y se selecciona además en la periferia, con una distribución diferente del clonotipo en diferentes tejidos. El intestino carece de linfocitos en las placas de Peyer y en la lámina propia. Se encuentran cantidades elevadas de células T en la piel y el intestino, algunas de las cuales tienen el fenotipo de células T activadas. La biopsia de piel muestra un infiltrado de linfocitos T autólogos activados e hiperplasia psoriasiforme de la epidermis, paraqueratosis, disqueratosis celular y necrosis. Los ganglios linfáticos reactivos muestran eosinófilos e histocitos infiltrantes, pero carecen de centros germinales y linfocitos corticales.

Tratamiento

El tratamiento estándar es el trasplante de médula ósea. Incluye también el aislamiento para prevenir infecciones y prácticas meticulosas de higiene de la piel y las mucosas mientras el paciente espera el transplante. Pueden utilizarse antibióticos de amplio espectro por vía parenteral. 

Fuente

Elnour, I. B., Ahmed, S., Halim, K., & Nirmala, V. (2007). Omenn's Syndrome: A rare primary immunodeficiency disorder. Sultan Qaboos University medical journal, 7(2), 133–138.

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Sindrome de san filipo

Esta enfermedad también conocida como mucopolisacaridosis tipo III (MPS-III) comprende un grupo de enfermedades causada por la deficiencia de una de las cuatro hidrolasas lisosomales que participan en la degradación del glicosilaminoglicano heparán sulfato, provocando su excesivo almacenamiento en los lisosomas. 

Vamos a ponernos un poco en contexto para entender la enfermedad. Las hidrolasas son un tipo de enzimas (proteínas que pueden acelerar una reacción química) que pueden romper un enlace químico con ayuda de una molécula de agua. Su funcionamiento regularmente esta involucrado en degradación de compuestos químicos. 

Patología

Los lisosomas son orgánulos formados por el aparato de Golgi (dentro de la célula) que contienen enzimas en su mayoría hidrolíticas y proteolíticas. Esto debido a que su principal función es degradar materiales intracelulares ya sea de origen externo o interno. Las enzimas que contiene son tan potentes, que si un lisosoma se llegara a destruir de manera inadecuada, podría degradar por completo la célula donde se encuentra. 

Hasta aquí podemos entender porque la deficiencia de una enzima puede provocar un almacenamiento inadecuado de algún material intracelular, ahora el detalle es. ¿Porque esta enzima falla? La respuesta esta en los genes.

Los genes poseen toda la información necesaria para que nuestra células puedan crear todos los compuestos bioquímicos que necesitamos para vivir. Hasta ahora se han identificado 5 genes involucrados en la deficiencia de las proteínas y estos son los siguientes: SGSH, NAGLU, HGSNAT, GNA y ARSG.

Hay que recordar que estas deficiencias casi nunca se presentan al mismo tiempo, si no que es solo un gen el que falla. Pero dependiendo de cual gen sea da lugar a cuadros clínicos distintos. En el gen SGSH es donde se han encontrado el mayor número de mutaciones.

Ahora vamos a la molécula cuya falta de degradación es la que termina causando los síntomas. El heparán sulfato es un polisacárido con diversas funciones en nuestro organismo. Estas funciones van desde las buenas que formación de vas sanguíneos y coagulación, hasta las no deseadas que son contribuir en la metástasis tumoral o ser receptor de varios virus. 

Una de las causas por las que se sabe que esta molécula causa neurodegeneración, es porque altera también los niveles de otras moléculas como los gangliósidos GM2 y GM3. Esto debido a que los lisosomas no pueden deshacerse de la molécula de heparán sulfato, haciendo entonces que otras que también tienen que degradarse se vayan acumulando dentro del mismo lisosoma u otros organúlos. Se cree que la acumulación de todas esta moléculas inician una respuesta inflamatoria que puede exacerbar el daño cerebral. Esto puede ocurrir cuando el heparán sulfato liberado de los lisosomas (probablemente a través de exocitosis) así como las neuronas ingurgitadas y dañadas por gangliósidos son fagocitadas por células microgliales (células inmunológicamente activas involucradas en la defensa del SNC contra el daño).

Síntomas

• Retraso del habla y otros tipos de retrasos del desarrollo 
• Sufrir muchas infecciones de oído y/o muchas infecciones de senos nasales 
• Cabeza más grande de lo normal  
• Infecciones respiratorias
• Problemas de comportamiento que se parecen a los que están causados por el autismo 
• Comportamiento compulsivo e hiperactividad

Fuente

Redacción propia con datos obtenidos de:

    Fedele AO (2015). Síndrome de Sanfilippo: causas, consecuencias y tratamientos. La aplicación de la genética clínica , 8 , 269-281. https://doi.org/10.2147/TACG.S57672

Síndrome de Paget-Schroetter

El síndrome de Paget Schroetter (PSS) es una trombosis inducida por el esfuerzo de las venas axilar y subclavia asociada con la compresión de la vena subclavia en la salida torácica. Es la variante venosa del síndrome de salida torácica (SOT). La descripción de esta entidad se remonta a 1875 cuando Sir James Paget informó de un caso de trombosis espontánea de la vena subclavia en un paciente. En 1884, von Schroetter planteó la hipótesis de que la afección era consecuencia de una lesión en la vena por movimientos musculoesqueléticos repetitivos.

Figura 1. Descripción anatómica simplificada del sitio de compresión (flecha) que puede conducir a una trombosis venosa profunda (triángulo). Reproducido de Semantic Scholar.

Incidencia

Su incidencia es de 2 por 100.000 habitantes y afecta a jóvenes (edad media 32 años) principalmente varones (2:1)3, en la extremidad superior dominante. Hasta el 80% de los pacientes refieren actividad física importante con movimientos de separación y rotación externa. La clínica clásica consiste en dolor, edema y sensación de pesadez en el miembro afectado. El inicio es brusco, en el 85%1 de los casos los síntomas comienzan antes de 24h desde la realización del ejercicio.

Fisiopatología

La tensión repetitiva de la actividad física vigorosa y la compresión de la vena subclavia de las estructuras anatómicas adyacentes conduce a la lesión venosa y la trombosis subsiguiente. Esto impide el retorno venoso de la extremidad afectada provocando edema. Con el tiempo, el cuerpo forma colaterales para evitar la obstrucción venosa. En la fase crónica, la vena se vuelve fibrótica. Los cambios inflamatorios circundantes de la trombosis conducen a la formación de tejido cicatricial.

Diagnóstico 

El eco-doppler es la primera técnica diagnóstica a realizar. En manos expertas es muy sensible (78-100%) y específica (82-100%). El siguiente paso es la flebografía en la que se puede objetivar trombosis de la vena subclavio-axilar en la unión costoclavicular y presencia de abundantes colaterales. En caso de no observar dicha obstrucción, la presencia de colaterales siempre implica cierto grado de estenosis. Las maniobras de provocación, como la separación de la extremidad, pueden ayudar al diagnóstico.

Tratamiento

No hay un claro consenso respecto al tratamiento. Hoy en día, la mayor parte de los autores están de acuerdo en que la anticoagulación en monoterapia ofrece malos resultados, por lo que se recomienda asociarla a fibrinólisis y a tratamiento quirúrgico y/o endovascular.

La fibrinólisis con estreptoquinasa o urocinasa intratombo en fase aguda (antes de 10 días) es muy efectiva (hasta 100%) y segura, siendo el tratamiento de elección5. Dado que la desaparición del trombo no resuelve el cuadro ni elimina la compresión venosa, se recomienda realizar cirugía descompresiva. Previamente a dicha cirugía, la angioplastia o la colocación de stent no están indicadas, ya que pueden lesionar más el endotelio y la articulación puede llegar a obstruir e incluso romper el stent,

Bibliografía

Saleem T, Baril DT. Síndrome de Paget Schroetter. [Actualizado el 7 de junio de 2020]. En: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 enero-. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482416/

Lorence-Herte et al. 2011. Síndrome de Paget Schroetter. Cirugía Español editorial Elsevier.